日本ではごく一般的にみられるニホンアマガエル。この緑色の小さな両生類が、人類のがんとの闘いにおいて大きな助けとなる「特効薬」を体内に持っていることが明らかになった。
日本の研究チームが、このカエルの腸内から発見された細菌によって、マウスの大腸の腫瘍（がんの塊）を完全に消し去ることに成功した。
その効果は客観的な数値として示されており、100%の腫瘍消失（完全奏効）を達成したという。これは標準的な化学療法や、最新の免疫療法と比較しても非常に高い有効性を示す成果である。
両生類の腸内細菌に着目
サメはがんにならないという話を耳にしたことがあるかもしれない。実際には稀にがんになることもあるのだが、北陸先端科学技術大学院大学（JAIST）の研究者研究チームは別の生き物に注目した。
彼らは、過酷な環境でも生き抜く両生類や爬虫類の腸内細菌叢（マイクロバイオーム）に、体を守る秘密が隠されているのではないかと考えたのだ。研究チームは、ニホンアマガエル、アカハライモリ、カナヘビの3種類の生き物を採取し、その腸内から合計45株の細菌を単離して調査した。
これらの細菌を一つずつスクリーニングした結果、9株が抗腫瘍効果を示した。中でも、ニホンアマガエルの腸内から見つかった「Ewingella americana（ユーインゲラ・アメリカーナ）」という細菌が、抜きん出て強力な作用を持つことを突き止めたのである。
この細菌は大腸菌などと同じ「腸内細菌科」に属するグラム陰性菌の一種で、普段は自然界の土や水の中、小動物の腸内などでひっそりと暮らしている。そんな地味な存在であるこの細菌が期待される理由は、その性質にある。
がん組織の低酸素を好み、腫瘍内で3000倍に増殖
Ewingella americana（以下、E. americana）は「通性嫌気性」で、酸素がある場所でも生きられるが、酸素が少ない場所のほうが元気に活動できる性質を持っている。
これがなぜがん治療に役立つのか。
固形のがん（腫瘍）の内部は、その内部が酸欠状態になっていることが多い。多くの抗がん剤にとって、こうした低酸素環境は攻め落とすのが難しい要塞のようなものだ。
しかし、酸素が少ない場所を好むこの細菌にとっては、そこが絶好のすみかとなる。研究によると、E.americanaをマウスに静脈注射したところ、肝臓や肺といった酸素が豊富な健康な臓器からは24時間以内にいなくなった。
その一方で、酸素が欠乏して息苦しいはずの腫瘍の内部では、細菌の数が増え、3000倍にも膨れ上がったのだ。この性質により、健康な組織への副作用を避けながら、腫瘍だけを狙い撃ちにして集中的に作用することが可能になる。
静脈注射で腫瘍を狙い撃ちする仕組み
マウスの静脈から注射されたE. americanaは、血液の中に送り込まれ、心臓のポンプによって全身のあらゆる臓器へと運ばれていく。肝臓や肺といった健康な臓器は酸素が非常に豊富な環境だ。
E. americanaは酸素が多い場所は住みにくいと感じる性質を持っているため、健康な場所にたどり着いた細菌は体の免疫システムに排除されるなどして、24時間以内に姿を消してしまう。
一方で、腫瘍は急激に成長するために、大急ぎで自分専用の血管を作り出す。この血管は非常に作りが雑で、壁に多くの隙間が開いたボロボロの状態だ。
健康な臓器の血管は中身が漏れないようにしっかりとした構造をしているが、腫瘍の血管は穴だらけのホースのようなものだ。血液に乗って流れてきた細菌は、この血管の穴から腫瘍の組織の中へと次々に漏れ出していく。
これが、静脈に注射しただけで特定の場所に細菌が集まる理由だ。腫瘍の中に漏れ出したE. americanaは、そこだけに存在する低酸素という条件を利用して、爆発的に増殖し定着する。
直接破壊と免疫細胞への信号により腫瘍を攻撃する
腫瘍の中に定着したE. americanaは、二つの経路で治療に寄与する。一つは、細菌自身の代謝活動や分泌する物質によって、腫瘍の細胞を直接破壊することだ。
もう一つは、免疫システムへの働きかけだ。
通常、腫瘍は免疫細胞から身を隠す仕組みを持っているが、この細菌が腫瘍内で活動することで、免疫システムに異常を知らせる警報の役割を果たす。
その結果、本来備わっている免疫細胞が腫瘍の正体を認識し、一斉に攻撃を開始するようになる。この直接攻撃と免疫の活性化という二段構えが、高い治療効果を生み出す要因となっている
すべての腫瘍が消失、既存の治療を上回る
研究チームは、E. americanaの効果を、現在使われている2つの治療法と比較した。一つは標準的な化学療法、もう一つは免疫チェックポイント阻害薬と呼ばれる最新の治療薬だ。
実験の結果、化学療法を受けたマウスは腫瘍の成長が一時的に遅れたものの、消失には至らなかった。最新の免疫療法を受けたグループでも、腫瘍が完全に消失したのは5匹中1匹にとどまった。
一方、今回の細菌を投与されたマウスは、すべての個体で腫瘍が消失した。治療によって腫瘍が検査で確認できなくなる状態を完全奏効と呼ぶが、今回の実験では100%の確率でこの状態が再現された。
免疫記憶の形成により将来の再発を抑制
さらに、この治療法には再発を抑制する効果も見られた。腫瘍が消失したマウスに対し、30日後に再び同じ腫瘍の細胞を移植したが、腫瘍が成長することはなかった。
これは、細菌による刺激を受けたことで、免疫細胞がその腫瘍の特徴を覚える免疫記憶が形成されたことを意味している。一度倒した相手を体が覚えているため、再び現れてもすぐに退治できる抵抗力が備わったということだ。
体の中に、特定の腫瘍に対する自然な防御システムが構築されたと言い換えることもできる。
酸素のある組織には定着せず高い安全性を確認
細菌を体内に注入することには安全面での懸念が伴うが、今回の実験ではE. americanaの安全性が示唆されている。この細菌は酸素が十分にある環境では定着しにくいため、血流や健康な臓器には長居せず、24時間以内に自然に排除される。
実際に、治療を受けたマウスの健康な臓器に悪影響が出ている形跡は見られなかった。また、この細菌は一般的な微生物であるため、万が一問題が生じた場合でも、標準的な抗生物質によって除菌することが可能だ。
自然界の多様性が拓く将来的な応用の可能性
今回の研究は、人間とは身体の構造が異なるマウスを用いて、かつ皮膚の下に移植された腫瘍という単純なモデルで行われたものである。人間の複雑な体内環境や、他部位への転移に対して同様の効果が得られるかどうかを判断するには、さらなる慎重な検証が必要だ。
また、人間に応用するためには投与量の精密な調整など、解決すべき課題も多い。
それでも、今回の成果はE. americanaががん治療の新しい選択肢になり得ることを示す概念実証となった。自然界に存在する多様な生物の力が、将来的に難病を克服するための鍵となるかもしれない。
일본에서는 극히 일반적으로 볼 수 있는 니혼아마가엘.이 녹색의 작은 양서류가, 인류의 암과의 투쟁에 대해 큰 도움이 되는 「특효약」을 체내에 가지고 있는 것이 밝혀졌다.
일본의 연구팀이, 이 개구리의 장내로부터 발견된 세균에 의해서, 마우스의 대장의 종양(암의 덩어리)을 완전하게 지워 없애는 것에 성공했다.
그 효과는 객관적인 수치로서 나타나고 있어100%의 종양 소실(완전 효과)을 달성했다고 한다.이것은 표준적인 화학요법이나, 최신의 면역 요법과 비교해도 매우 높은 유효성을 나타내는 성과이다.
양서류의 장내 세균에 주목
상어는 암이 되지 않는다고 하는 이야기를 들었던 것이 있다일지도 모른다.실제로는 드물게 암이 되는 일도 있다의이지만, 호쿠리쿠 첨단 과학기술 대학원 대학(JAIST)의 연구자 연구팀은 다른 생물에 주목했다.
그들은, 가혹한 환경에서도 살아 남는 양서류나 파충류의 장내 세균총(마이크로바이옴)에, 몸을 지키는 비밀이 숨겨져 있는 것은 아닐까 생각했던 것이다.연구타 ``무는, 니혼아마가엘, 아카하라이모리, 장지뱀의 3 종류의 생물을 채취해, 그 장내로부터 합계 45주의 세균을 단 떼어 놓아 조사했다.
이러한 세균을 한개씩 스크리닝 한 결과, 9주가 항종양 효과를 나타냈다.그 중에서도, 니혼아마가엘의 장내로부터 발견된 「Ewingella americana(유인게라·아메리카나)」라고 하는 세균이, 빼기응 나와 강력한 작용을 가지는 것을 밝혀냈던 것이다.
이 세균은 대장균등과 같을 「장내 세균과」에 속하는 그램 음성균의 일종으로, 평상시는 자연계의 흙이나 물속, 작은 동물의 장내등에서 적막하게 살고 있다.그렇게 수수한 존재인 이 세균이 기대되는 이유는, 그 성질에 있다.
암조직의 저산소를 좋아해, 종양내에서 3000배에 증식
Ewingella americana(이하, E. americana)는 「통성 싫증성」으로, 산소가 있다 장소에서도 살 수 있지만, 산소가 적은 장소 쪽이 건강하게 활동할 수 있는 성질을 가지고 있다.
이것이 왜 암치료에 도움이 되는 것인가.
고형의 암(종양)의 내부는, 그 내부가 산소 결핍 상태가 되어 있는 것이 많다.많은 항암제에 있어서, 이러한 저산소 환경은 공락하는 것이 어려운 요새와 같은 것이다.
그러나, 산소가 적은 장소를 좋아하는 이 세균에 있어서는, 거기가 절호의 집이 된다.연구에 의하면, E.americana를 마우스에 정맥주사 했는데, 간장이나 폐라고 하는 산소가 풍부한 건강한 장기에서는 24시간 이내에 없어졌다.
그 한편, 산소가 결핍해 가슴이 답답해야 할 종양의 내부에서는, 세균의 수가 증가해 3000배에도 부풀어 올랐던 것이다.이 성질에 의해, 건강한 조직에의 부작용을 피하면서, 종양만을 조준사격으로 해 집중적으로 작용하는 것이 가능하게 된다.
정맥주사로 종양을 조준사격하는 구조
마우스의 정맥으로부터 주사된 E. americana는, 혈액안에 이송되어 심장의 펌프에 의해서 전신의 모든 장기로 옮겨져 간다.간장이나 폐라고 한 건강한 장기는 산소가 매우 풍부한 환경이다.
E. americana는 산소가 많은 장소는 살기 어렵다고 느끼는 성질을 가지고 있기 위해, 건강한 장소에 가까스로 도착한 세균은 몸의 면역 시스템에 배제되는 등, 24시간 이내에 자취을 감추어 버린다.
한편, 종양은 급격하게 성장하기 위해서, 몹시 서둘러 자신 전용의 혈관을 만들어 낸다.이 혈관은 매우 만들기가 엉성하고, 벽에 많은 틈새가 열린 너덜너덜 상태다.
건강한 장기의 혈관은 내용이 새지 않게 제대로 한 구조를 하고 있지만, 종양의 혈관은 구멍 투성이의 호스와 같은 것이다.혈액을 타 흘러 온 세균은, 이 혈관의 구멍으로부터 종양의 조직안으로 차례차례로 빠져 나와 해 나간다.
이것이, 정맥에 주사한 것만으로 특정의 장소에 세균이 모이는 이유다.종양안에 빠져 나와 한 E. americana는, 거기에만 존재하는 저산소라고 하는 조건을 이용하고, 폭발적으로 증식 해 정착한다.
직접 파괴와 면역 세포에의 신호에 의해 종양을 공격한다
종양안에 정착한 E. americana는, 두 개의 경로에서 치료에 기여한다.하나는, 세균 자신의 대사 활동이나 분비하는 물질에 의해서, 종양의 세포를 직접 파괴하는 것이다.
하나 더는, 면역 시스템에의 움직임이다.
통상, 종양은 면역 세포로부터 몸을 숨기는 구조를 가지고 있지만, 이 세균이 종양내에서 활동하는 것으로, 면역 시스템에 이상을 알리는 경보의 역할을 완수한다.
그 결과, 본래 갖춰지고 있는 면역 세포가 종양의 정체를 인식해, 일제히 공격을 개시하게 된다.이 직접 공격과 면역의 활성화라고 하는 재시도가, 높은 치료 효과를 낳는 요인이 되고 있다
모든 종양이 소실, 기존의 치료를 웃돈다
연구팀은, E. americana의 효과를, 현재 사용되고 있는 2개의 치료법과 비교했다.하나는 표준적인 화학요법, 하나 더는 면역 체크 포인트 저해약으로 불리는 최신의 치료약이다.
실험의 결과, 화학요법을 받은 마우스는 종양의 성장이 일시적으로 늦었지만, 소실에는 이르지 않았다.최신의 면역 요법을 받은 그룹에서도, 종양이 완전하게 소실한 것은 5마리중 1마리에 머물렀다.
한편, 이번 세균이 투여된 마우스는, 모든 개체로 종양이 소실했다.치료에 의해서 종양이 검사로 확인할 수 없게 되는 상태를 완전 효과라고 부르지만, 이번 실험에서는100%의 확률로 이 상태가 재현되었다.
면역 기억의 형성에 의해 장래의 재발을 억제
게다가 이 치료법에는 재발을 억제하는 효과도 볼 수 있었다.종양이 소실한 마우스에 대해, 30일 후에 다시 같은 종양의 세포를 이식했지만, 종양이 성장할 것은 없었다.
이것은, 세균에 의한 자극을 받은 것으로, 면역 세포가 그 종양의 특징을 기억하는 면역 기억이 형성된 것을 의미하고 있다.한 번 넘어뜨린 상대를 몸이 기억하고 있기 때문에, 다시 나타나도 곧바로 퇴치할 수 있는 저항력이 갖춰졌다고 하는 것이다.
몸안에, 특정의 종양에 대한 자연스러운 방어 시스템이 구축되었다고 바꾸어 말할 수도 있다.
산소가 있는 조직에는 정착하지 않고 높은 안전성을 확인
세균을 체내에 주입하는 것에는 안전면에서의 염려가 수반하지만, 이번 실험에서는 E. americana의 안전성이 시사되고 있다.이 세균은 산소가 충분히 있다 환경에서는 정착하기 어렵기 때문에, 혈류나 건강한 장기에는 길게 머무르지 않고, 24시간 이내에 자연스럽게 배제된다.
실제로, 치료를 받은 마우스의 건강한 장기에 악영향이 나와 있는 형적은 볼 수 없었다.또, 이 세균은 일반적인 미생물이기 위해, 만일 문제가 생겼을 경우에서도, 표준적인 항생 물질에 의해서 제균 하는 것이 가능하다.
자연계의 다양성이 개척하는 장래적인 응용의 가능성
이번 연구는, 인간과는 신체의 구조가 다른 마우스를 이용하고, 한편 피부아래에 이식된 종양이라고 하는 단순한 모델로 행해진 것이다.인간의 복잡한 체내 환경이나, 다른 부서위에의 전이에 대해서 같은 효과를 얻을 수 있을지를 판단하려면 , 새로운 신중한 검증이 필요하다.
또, 인간에게 응용하기 위해서는 투여량의 정밀한 조정 등, 해결해야 할 과제도 많다.
그런데도, 이번 성과는 E. americana가 암치료의 새로운 선택사항이 될 수 있는 것을 나타내는 개념 실증이 되었다.자연계에 존재하는 다양한 생물 힘이, 장래적으로 난치병을 극복하기 위한 열쇠가 될지도 모른다.